MCS E I SUOI SEGNALI (parte 1): Mutazioni nel DNA

La malattia nota come MCS (Sensibilità Chimica multipla) o meglio Sindrome Immuno Neurotossica Ambientale viene identificata attraverso una serie di esami genetici.

Tali esami vengono eseguiti presso il laboratorio di analisi DIMA (DIagnostica Molecolare Avanzata) dell’ospedale Sant’Andrea di Roma e mirano a mostrare delle mutazioni presenti in alcuni tratti DNA che ora andrò ad elencare:

  1. mutazione in omozigosi del polimorfismo del gene GSTP1 con conseguente spiccato deficit di attività della glutatione trasferasi e aumentata difficoltà nell’eliminazione delle sostanze xenobiotiche e aumentato stress ossidativo. La glutatione trasferasi quindi coniuga varie molecole con il glutatione rendendole meno reattive e più facilmente eliminabili dall’organismo.
  2. mutazione in eterozigosi del polimorfismo del gene MPO G463A che codifica per la Mieloperossidasi, un enzima che ha la funzione di detossificare le cellule dalle specie reattive dell’ossigeno come i perossidi. In presenza di tale mutazione si può una ridotta attività detossificante con aumento dello stress ossidativo.
  3. mutazione in eterozigosi del polimorfismo del gene PON1 C108T che codifica per la Paraoxonasi, una glicoproteina calcio dipendente che circola nelle HDL ed è in grado di prevenire la perossidazione delle LDL e di contrastare il processo aterosclerotico. In questo caso ci può essere un deficit enzimatico con conseguente aumentato rischio cardiovascolare in quanto si favorisce il processo aterosclerotico e con ridotta detossificazione degli insetticidi organo fosfati.
  4. mutazione in omozigosi del polimorfismo del gene eNOS Asp298Glu, che codifica per Ossido Nitrico Sintetasi e conseguente ridotta attività dell’enzima. L’ossido nitrico sintetasi è un enzima ossido reduttasi che produce ossido nitrico (NO) che agisce come messaggero intra/extracellulare regolando funzioni come la vasodilatazione, il flusso sanguigno, la pressione arteriosa, trombo resistenza, proprietà protettive dell’endotelio dei vasi sanguigni, funzioni gastrointestinali come la secrezione e la motilità, funzioni respiratorie come la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi, funzioni immunitarie contro batteri e infine funzioni di controllo della crescita tumorale. La ridotta funzionalità di tale enzima predispone ad arteriosclerosi, ipertensione, patologie coronariche e a tutte quelle patologie dove l’ON è implicato.
  5. mutazione in eterozigosi del polimorfismo del gene VKORC1 G1639A che codifica per il bersaglio enzimatico della vitamina K (vitamina K epossido reduttasi) per i processi di coagulazione. In questo caso si può avere minor potere coagulante.
  6. mutazione in eterozigosi del polimorfismo del gene UGT1A1*28 che codifica per l’UDP-glucorosil-transferasiA1. Tale mutazione causa un deficit di attività enzimatica. Si consiglia una maggior farmacovigilanza in caso di utilizzo di farmaci metabolizzati da tale enzima, come ad esempio il paracetamolo.
  7. mutazione in eterozigosi del polimorfismo del gene CYP 1A2 C163*1F con conseguente aumentata inducibilità in presenza di sostanze induttori. I citocromi metabolizzano sia sostanze endogene che sostanze esogene come farmaci e xenobiotici ambientali.
  8. mutazione in eterozigosi del polimorfismo del gene CYP 2C9*2 C430T con fenotipo metabolizzatore lento e attività enzimatica ridotta. Tale situazione comporta una lenta eliminazione dei farmaci metabolizzati da tale citocromo con possibili reazioni avverse simili a quelle da sovradosaggio. Inoltre è stata dimostrata un’aumentata sensibilità al Warfarin con rischio aumentato di emorragie durante il trattamento anticoagulante.
  9. mutazione del polimorfismo del gene CYP 2C19 con conseguente fenotipo metabolizzatore intermedio e attività enzimatica ridotta del 10-35%. Tale situazione comporta una lenta eliminazione dei farmaci metabolizzati da tale citocromo P4502C19 con possibile reazioni avverse simili a quelle da sovradosaggio. Inoltre bisogna aumentare la sorveglianza in caso di interazioni farmacologiche. I citocromi P450 sono i maggiori attori della detossificazione dell’organismo, insieme agli enzimi dello stress ossidativo, e sono in grado di agire su molti substrati sia endogeni che esogeni, compresi i farmaci e le sostanze xenobiotiche.

Ovviamente non sono mutazioni stardand in quanto possono verificarsi solo alcune di queste in forme piu o meno gravi. Per quanto riguarda il polimorfismo del gene GSTP1 nel referto del DIMA viene mostrato in questo modo:

GENOTIPO G/G

E accanto a tale scritta compaiono i tre valori di riferimento o possibili

OMOZIGOTE A/A

ETEROZIGOTE A/G

OMOZIGOTE G/G

Quindi nel caso G/G il genotipo è omozigote recessivo e ciò sta a significare che la produzione del Gltuatione è irrisoria e varia tra il 0-10%. Ciò dimostra che il soggetto, per quanto riguarda quel gene, non produce glutatione o lo produce in quantità minima.

Oltre a ciò sempre in relazione al glutatione vi è un altro gene GSTM1 il quale può avere solo due valori di riferimento

GENOTIPO NORMALE

GENOTIPO NULLO

dima3

Nel primo caso ovviamente è presente e favorisce la produzione di glutatione aiutando il soggetto ad eliminare le sostanze tossiche e simili. A questo punto la casistica ci pone sei casi possibili a livello genetico:

CASO1:

OMOZIGOTE A/A – GENOTIPO NORMALE

In questo caso il soggetto ha un quadro alquanto sicuro dato che i due geni sono presenti e producono la quotidiana dose di glutatione.

CASO2:

ETEROZIGOTE A/G – GENOTIPO NORMALE

In questo caso il soggetto lo possiamo definire alquanto sicuro nonostante il caso di eterozigosi legato al gene GSTP1 che presenta una lettera G al posto della seconda A. Tale lettera sta ad indicare l’allele recessivo e quindi la produzione di glutatione invece di essere al 100% può essere dell’75-85% ma non è un danno alquanto grave in quanto vi è l’altro gene completamente attivo.

CASO3:

OMOZIGOTE G/G – GENOTIPO NORMALE

In questo caso la faccenda è leggermente diversa ed inizia a porsi un problema dato che l’allele recessivo ossia G compare in entrambe le posizioni. Per recessivo sta a indicare che è predisposto alla “non-produzione” di glutatione. Quindi il soggetto è sicuro solo in parte e dovrà prendere delle piccole precauzionu

CASO4:

OMOZIGOTE A/A – GENOTIPO NULLO

In questo caso siamo di fronte al primo caso di “glutatione al 50%” in quanto abbiamo un gene funzionante e uno inesistente in quanto entriamo nella casistica del “genotipo nullo”. Però il soggetto avendo un gene funzionante dovrà prendere delle piccole precauzioni come nel caso3.

CASO5:

ETEROZIGOTE A/G – GENOTIPO NULLO

In questo caso il soggetto presenta una situazione genetica tutt’altro che rosea in quanto non solo compare il “genotipo nullo” ossia l’assenza del gene GSTM1 ma il gene GSTP1 è eterozigote e presenta l’allele recessivo G portando a una ridotta produzione del glutatione pari al 40-50%. Tale bassa produttività va legata all’assenza del gene GSTM1 e quindi le precauzioni in questo caso vanno ampliate.

CASO6:

OMOZIGOTE G/G – GENOTIPO NULLO

In quest’ultimo caso il soggetto presenta una situazione alquanto deleteria sulla produzione del glutatione in quanto non solo presenta il “genotipo nullo” ma anche l’altro gene presenta due alleli G o recessivi. Di conseguenza in questo caso il soggetto non solo avrà una bassissima produzione di glutatione pari al 0-15% massimo 20% ma dovrà prendere grandi e immediate precauzioni.

Ovviamente indipendentemente dalla questione genetica vi è anche un altro fattore fondamentale ed è quello “ambientale” e passo a spiegare ciò con il primo ed il sesto caso:

se prendiamo un soggetto con le caratteristiche del primo caso ossia con una produzione “completa” di glutatione e lo mettiamo in un ambiente con un elevatissimo livello di inquinamento oltre alla presenza di prodotti chimici alquanto nocivi si potrà sviluppare subito la mutazione del gene da A/A in G/G portando il soggetto ad avere un dose di rischio del 50%. Quindi il nostro soggetto dovrà in qualche modo compensare il 50% della sua perdita in relazione al quadro ambientale. Se prendiamo un soggetto con le caratteristiche del sesto caso e lo poniamo in un ambiente dove il livello di inquinamento ambientale/presenza di prodotti altamente nocivi sono pari al 0-5/10% e quindi una percentuale irrisoria o nulla non avrà alcun danno o il danno sarà talmente minimo da non produrre effetti gravi o irreversibili.

Quindi l’MCS gioca su due fattori: genetico e ambientale.

I due fattori portano l’individuo a tollerare o meno l’ambiente in cui sta e a prendere le giuste precauzioni.

PS: le mutazioni qui riportate sono di una paziente di MCS e credo che la gente che inizia ad avere i vari sintomi della malattia, specificati in un mio precedente articolo, debba effettuare le opportune analisi genetiche per poter curare in tempo questa malattia la quale può diventare in casi estremi irreversibile.

Nella seconda parte inizieremo a vedere la genesi dei danni al DNA

Lombardi David – LUMOS

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Pubblicato il 14 ottobre 2015 su Sensibilità Chimica Multipla. Aggiungi ai preferiti il collegamento . Lascia un commento.

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