TELOMERI E TELOMERASI Nel cuore dell’orologio biologico

Cosa ci fa vivere ? e soprattutto cosa ci fa morire ? qual’è il meccanismo presente nel nostro organismo che regola i due punti cardine della nostra esistenza ?

Il progresso nel campo della genetica nel corso degli anni si è molto ingrandito e con il tempo ci ha fornito la risposta individuando il possibile elemento che controlla la vita e la morte.

Nel libro del ricercatore Alan F. Alford dal titolo “i misteri della genesi delle antiche civiltà” viene accennato a questo elemento:

“ricerche recenti hanno iniziato a fornire indizi sull’esatto processo di invecchiamento delle cellule. Scienziati della Geron Corporation, nel cui consiglio vi è quel James Watson che insieme a Crick scoprì la molecola del DNA, ritengono di aver forse scoperto l’orologio biologico ossia il meccanismo che nelle cellule controlla la vita e la morte. È chiamato Telomero, una sequenza del DNA che si ripete riscontrata nella coda di ogni cromosoma, e spesso paragonata alla punta in plastica protettiva dei lacci da scarpe. Ogni volta che una cellula si divide, e che il DNA nel cromosoma si replica, questa coda si fa un poco più corta. In un neonato è lunga all’incirca 20.000 lettere mentre in una persona di 60 anni le lettere sono meno della metà”

Ora abbiamo un nome: telomero.

Che sia veramente lui la chiave di tutto ?

Vediamo di approfondire la questione descrivendo in modo più dettagliato questo elemento:

“Il telomero è la regione terminale del cromosoma, da cui deriva il nome stesso, composta di DNA altamente ripetuto, che non codifica per alcun prodotto proteico. Ha un ruolo determinante nell’evitare la perdita di informazioni durante la duplicazione dei cromosomi. La DNA polimerasi, infatti, non è in grado di replicare il cromosoma fino alla sua terminazione; se non ci fossero i telomeri, che quindi vengono accorciati ad ogni replicazione, la replicazione del DNA comporterebbe in ogni occasione una significativa perdita di informazione genetica. Vi sono prove che questo progressivo accorciamento dei telomeri sia associato all’invecchiamento della cellula e dell’intero organismo”

Telomeri

 

Prima di andare nella parte cruciale dell’argomento ho pensato fosse utile mostrare anche la natura e la funzione del telomero stesso:

“natura e funzione: Il telomero è composto da sequenze ripetute di DNA e da alcune proteine ed ha la funzione di proteggere le terminazioni dei cromosomi. Ciò impedisce da una parte la degradazione progressiva con rischio di perdita di informazione, dall’altra che tale regione, non presentando una corretta struttura a doppia elica, sia processata come estremità di filamento spezzato, con il rischio di fusione tra due regioni telomeriche di cromosomi diversi. I telomeri sono estesi dall’enzima telomerasi, che rappresenta una classe di retrotrascrittasi specializzate, presenti in numerosi organismi (tra cui l’uomo), ma non in tutti (e soprattutto non in tutte le fasi dello sviluppo). In particolare, nell’uomo le telomerasi (così come nella maggior parte degli eucarioti multicellulari) sono attive solo nelle cellule della linea germinale: ciò significa che, ad ogni replicazione, i telomeri umani si accorciano di un certo numero di paia di basi. Esistono teorie che associano il continuo accorciarsi dei telomeri con la senescenza delle cellule della linea somatica e con la prevenzione del cancro. Questo perché i telomeri agirebbero come una sorta di orologio biologico, legato cioè ad un numero massimo di mitosi (e di replicazioni del DNA), al termine del quale la cellula sarebbe troppo vecchia per essere mantenuta in vita e prenderebbe la via dell’apoptosi. Per garantire un efficace ricambio cellulare, in ogni caso, in molti tessuti dell’organismo sono presenti cellule staminali, che mantengono la corretta lunghezza dei telomeri attraverso la presenza di telomerasi attive. Il meccanismo molecolare attraverso cui i telomeri troppo corti possono portare alla morte cellulare sembra essere legato alla perdita del loro corretto ripiegamento naturale (evento legato ad una loro dimensione troppo ristretta). Secondo alcune teorie comunemente accettate, la cellula è infatti in grado di riconoscere questo diverso ripiegamento come danno al DNA, avviando il pathway dell’apoptosi sulla base dell’attività di molecole come p53. Tale processo di morte cellulare può anche essere avviato da una fusione tra cromosomi. Nell’uomo, la sequenza ripetuta nei telomeri è composta di sei nucleotidi TTAGGG, ripetuti per una lunghezza che va da 3 a 20 kilobasi. Sono presenti 100-300 kilobasi addizionali di ripetizioni telomero-associate, che si dispongono tra il telomero ed il resto del cromosoma. La sequenza telomerica varia da specie a specie (si veda il paragrafo sulle sequenze telomeriche), ma generalmente è ricca in GC”

Secondo questa serie di informazioni i telomeri sarebbero veramente i responsabili della nostra vita e della nostra morte. Ma entriamo di più nel dettaglio esaminando il loro accorciamento:

“i telomeri si accorciano a causa del meccanismo di replicazione del filamento lagging del DNA. Dal momento che la replicazione del DNA non ha inizio dalle estremità ma da varie regioni più centrali di ogni cromosoma e che tutte le DNA polimerasi polimerizzano in direzione 5′->3′ (spostandosi in direzione 3′->5′), infatti, il DNA in replicazione presenta un filamento leading ed uno lagging. Sul filamento leading, la DNA polimerasi può produrre un filamento complementare senza ostacoli, perché procede da 3′ a 5′. Al contrario, c’è un problema riguardo al senso 5′->3′ che l’enzima dovrebbe prendere sul lagging. Per risolvere questo problema, piccole sequenze di RNA legano tale filamento e agiscono come primer, favorendo l’attacco della DNA polimerasi e l’avvio della polimerizzazione. Questo processo genera la formazione dei frammenti di Okazaki. I frammenti di Okazaki sono processati infine dalla DNA polimerasi, che sostituisce l’RNA dei primers con DNA, e dalla DNA ligasi, che forma il legame fosfodiesterico tra frammenti consecutivi. Questo accade presso tutti i siti del filamento lagging, ma non dove si appaia l’ultimo primer di RNA. In questa regione, infatti, l’RNA viene distrutto da RNAsi, ma non c’è alcuna sostituzione con DNA. Questo genera un continuo processo di accorciamento di queste regioni, che si trovano appunto presso i telomeri. La presenza di un limite al numero di divisioni cellulari, dovuto all’accorciamento dei telomeri, fu individuato per la prima volta da Leonard Hayflick. Tali osservazioni lo portarono ad ipotizzare un ben preciso numero massimo di mitosi, che fu appunto definito limite di Hayflick. La correlazione tra senescenza e numero di Hayflick, in ogni caso, fu provata solo nel 1998, quando la Geron Corporation mise a punto tecniche in grado di estendere i telomeri, che comportavano un notevole rallentamento della senescenza delle cellule. Numerosi sostenitori delle tecnologie per l’allungamento della durata della vita, infatti, hanno da tempo focalizzato la loro attenzione sul ruolo dei telomeri e sulle possibilità di allungarli. Ciò sarebbe in linea di principio possibile attraverso l’induzione delle telomerasi temporaneamente (per via farmacologica) o permanentemente (attraverso la gene therapy). Tali approcci, in ogni caso, non sono stati confermati da studi indipendenti sull’uomo, sebbene nel 2006 la Geron corporation abbia annunciato lo sviluppo di due possibili farmaci in grado di attivare la telomerasi. Nel 2003 i ricercatori hanno individuato per la prima volta un organismo i cui telomeri si estendono in maniera via via maggiore con l’invecchiamento dell’organismo. Tale organismo è l’uccello delle tempeste codaforcuta (Oceanodroma leucorhoa), che in effetti può vivere molto a lungo. Anche uno studio condotto sul verme nematode Caenorhabditis elegans ha indica che l’estensione dei telomeri può allungare la vita. Sono infatti stati realizzati due gruppi di vermi, aventi come unica differenza la lunghezza dei telomeri. Il verme con i telomeri più lunghi ha mostrato, in media, una aspettativa di vita superiore del 20% a quello con telomeri non modificati. Un effetto collaterale mostrato da questo approccio in C.elegans è l’incrementata resistenza al calore: le ragioni che spiegano tale aspetto non sono chiare (Joeng, et al., 2004). Le principali perplessità della comunità scientifica riguardo a questo tipo di approccio, comunque, riguardano l’eventuale rischio cancerogeno che tali farmaci potrebbero comportare: l’allungamento della vita di ogni cellula, infatti, è intrinsecamente correlato ad un aumento della vulnerabilità al cancro (Weinstein and Ciszek, 2002).D’altra parte, il mantenimento della lunghezza dei telomeri è un segno distintivo di molti tipi di cancro nei mammiferi. Nell’uomo, ad esempio, numerosi tumori sono in grado di aumentare l’attività della telomerasi, ottenendo una capacità di replicazione pressoché infinita. Altri tipi di carcinoma, invece, sono in grado di avviare pathway alternativi di allungamento dei telomeri (noti come ALT, dall’inglese alternative lengthening of telomeres), che coinvolgono il trasferimento di ripetizioni telomeriche in tandem tra cromatidi fratelli. Il meccanismo di attivazione di ALT, in ogni caso, non è ancora molto ben definito. Tecniche sicure di estensione dei telomeri, in ogni caso, sono e saranno utili soprattutto nel campo dell’ingegneria tissutale, dal momento che permetterebbero di produrre grandi quantità di cellule sane e non cancerogene da utilizzare per sostituzioni di tessuti danneggiati (ad esempio tessuto cutaneo in seguito ad ustioni). C’è però da aggiungere, che secondo altri ricercatori i telomeri non sarebbero un indice del potenziale replicativo cellulare, alcuni di coloro che hanno fornito confutazioni a questa ipotesi sono: Elizabeth Blackbourn (http://en.wikipedia.org/wiki/Elizabeth_Blackburn, con l’articolo su Nature 408,53,2000), Cristofalo (PNAS,95,10614,1998), Smith, Goyin (Mech.Agein dev 114,69,2000) e H. Rubin (Nature Biotech 16,396,1998). Ad esempio Goyin provò ad allevare topi privati del gene per la telomerasi, notando che nelle due generazioni osservate non vi era invecchiamento precoce nonostante i telomeri corti, inoltre è da notare il fatto che i telomeri dei topi hanno una lunghezza compresa tra 20 e 250 kilobasi, mentre quelli umani, specie che vive mediamente 40 volte di più, i telomeri sono lunghi dalle 15 alle 25 kilobasi. Se la lunghezza dei telomeri fosse una sorta di contatore alla rovescia per la senescenza, e l’Oceanodroma leucorhoa continua ad accrescerli, allora questo organismo dovrebbe tendere all’immortalità”

Questo secondo brano fornisce alcuni elementi chiave in base ai quali sarebbe possibile mantenere intatti i telomeri e quindi evitare il loro completo accorciamento.

Ci stiamo veramente avvicinando al concetto di immortalità o si tratta solo di vivere di più rispetto a un tempo di vita normale ?

Prima di rispondere a questa e alle altre domande prendiamo in esame l’ultimo elemento della questione e forse il più importante ossia la chiave dell’attività dei telomeri: “la telomerasi”

“La telomerasi è un enzima, che permette la ricostruzione dei telomeri mancanti, in modo da mantenere integri i cromosomi. Si tratta di una vera e propria trascrittasi inversa (o DNA polimerasi RNA-dipendente, numero EC 2.7.7.49), dal momento che utilizza frammenti di RNA come stampo per l’elongazione dei telomeri. I telomeri sono le parti finali di un cromosoma, formati da esameri la cui sequenza nucleotidica è specie specifica, ad esempio TTAGGG nella specie umana. Ogni volta che una cellula si duplica rimette una sequenza di telomeri. Quando ha dato fondo alle sue sequenze muore. La telomerasi può scongiurare questo destino sintetizzando (duplicando) sempre nuove sequenze telomeriche. I telomeri sono le parti finali dei cromosomi eucariotici, sono formati da sequenze oligomeriche ripetute. La necessità di queste strutture terminali è palese quando consideriamo che tutte le DNA polimerasi conosciute allungano le catene di DNA dall’estremità 3′ e che tutte richiedono un primer a RNA o (solo per certe DNA-polimerasi eucariotiche) a DNA. Quando la forcella di replicazione si avvicina all’estremità del cromosoma lineare, la sintesi del filamento guida continua regolarmente sino alla fine della catena stampo del DNA; la doppia elica figlia è rilasciata dopo essere stata duplicata interamente. La catena stampo per il filamento tardivo, invece, è copiata in modo discontinuo. Quando l’ultimo innesco a RNA è rimosso, non c’è nessun innesco a monte cui una DNA polimerasi possa legarsi per riempire il vuoto derivante dalla rimozione di tale primer. A causa di ciò, il filamento di DNA che si è formato come filamento tardivo sarebbe accorciato ad ogni divisione cellulare. La telomerasi evita questo progressivo accorciamento del filamento tardivo, agisce come una trascrittasi inversa, è capace di allungare l’estremità 3′-OH del filamento stampo della catena tardiva. La polimerasi contiene un sito catalitico che polimerizza i desossiribonucleotidi complementari ad un RNA stampo, che essa stessa contiene. Una volta che l’estremità 3′ del filamento stampo per la catena tardiva è sufficientemente lunga, la sintesi del segmento tardivo può aver luogo a partire da ulteriori inneschi. La telomerasi è espressa nelle cellule della linea germinale, generalmente non è attiva nelle cellule somatiche ma è stato osservato che in diversi tumori può essere attivata”

Quest’ultimo elemento fornisce ulteriori indizi sul mistero della vita e della morte in relazione al DNA.

Quindi in conclusione i telomeri sono i regolatori della nostra vita ma a loro volta vengono regolati dall’enzima telomerasi. Di conseguenza è quest’ultimo il cuore del problema su cui gli esperti devono concentrarsi e sul quale grava la durata della nostra esistenza.

Telomerasi

Forse un giorno grazie agli sviluppi della ricerca potremmo vivere di più e a tutto e proprio tutto potrà esserci una soluzione.

Lombardi David – Direttore Centro Italiano Ricerche

 

FONTI

I misteri della genesi delle antiche civiltà – Alan F. Alford

http://it.wikipedia.org/wiki/Telomero

http://it.wikipedia.org/wiki/Telomerasi

 

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Pubblicato il 19 novembre 2011 su Genetica. Aggiungi ai preferiti il collegamento . Lascia un commento.

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